进化与癌症如影随形，进化塑造了生命也同样缔造了癌症。在生命之树上，从海绵到仙人掌，从狗到大象，科学家都发现了它们身上存在进化的遗迹——癌症。但同时我们也发现了按捺肿瘤的新机制。
本文经授权节选自《奸刁的细胞：癌症的进化故事与治愈之道》（中信出书社）第四章《癌症长满生命之树》，题目为编纂所加，内容有删改。
撰文丨雅典娜·阿克蒂皮斯（亚利桑那州立大学副传授）
翻译丨李兆栋
当乔舒亚·席夫曼（Joshua Schiffman）的伯尔尼兹山地犬被诊断出患有癌症时，席夫曼难以相信这是真的。席夫曼是一名研究癌症的科学家，也是一名儿科肿瘤大夫，他本身也是癌症幸存者。让他千万没有想到的是，他本身心爱的宠物也当作了他所研究的疾病的受害者，而他本身十几岁的时辰就曾患过这种疾病。席夫曼意识到，癌症不仅仅是一种影响人类的疾病，它也影响着生命之树上的很多其他生物。
本身的宠物身患癌症，这样的履历促使席夫曼去更多地领会狗对癌症的易感性，他惊奇地发现它与人类的癌症易感性有很多相似之处。和人类一样，BRCA1/2基因的突变也会增添狗患上乳腺癌和卵巢癌的风险。狗的癌细胞也有TP53基因突变。在人类傍边，TP53基因突变会导致一种被称为李–佛美尼的综合征。这是一种遗传性疾病，患者平生中更轻易患上癌症。患有慢性髓细胞性白血病的狗甚至被发现携带有BCR/ABL染色体易位，它和我在第三章中会商的染色体易位是统一个，在人类慢性髓细胞性白血病中很是典型。[1]
狗的癌症和人类癌症的相似性远不只在于遗传风险身分，如BRCA、TP53和BCR/ABL基因的转变。狗和人类患癌症的风险都与较大的体型有关。[2]在上一章中，我们看到因为细胞增殖和节制细胞行为之间的衡量，身体敏捷地长大会导致更高的癌症风险。当生物个别行走在发育的均衡钢索上时，它们的细胞必需在过度增殖和过度节制之间取得均衡，个别才能正常发育，当作年之后才能当作为演化上的适者。是以，若是所有其他身分都一样的话，我们可能会看到体型较大的生物更轻易患癌症。
然而其他身分并非都一样——至少大象就是个反例。大象的细胞数目比我们多100倍，然而，它们的癌症发病率却比我们低得多。[3]事实上，若是我们比力分歧的物种，我们会发现更大的体型并不会带来更高的癌症风险，这种更高癌症风险与更大体型之间的相关性似乎只在物种之内才会呈现。在上一章中我们知道，体型变大会增添癌症风险，是因为需要更多的细胞割裂才能长当作一个更大的身体并维持它。那么，为什么在各个物种之间，体型与癌症的风险不存在相关性呢？
在本章中，我将给大师讲述演化是如何解决这个被称为佩托悖论[4]的难题的。我还将细心切磋一下生命之树上的分歧物种对癌症的易感性有所分歧的一些原因，从最简单的多细胞生物到大型、复杂的生物，如大象。领会癌症如何影响其他生命形式，以及生命如何演化出按捺癌症的能力，可以帮忙我们深切领会我们作为人类为什么轻易患上癌症，并对我们拟定新的癌症治疗和预防策略供给指导。
癌症遍布分歧生命形式
在这本书的开首，我谈到了仙人掌，以及它们因为正常的细胞增殖掉去节制而发生的让人叹为不雅止的各类冠状、多节状以及和大脑一样的发展布局。这些仙人掌令人好奇，因为素质上，它们就是癌症的仙人掌版本——细胞已经当作功逃走多细胞行为的正常限制，起头掉控发展。
凤头仙人掌就是缀化植物的一个例子。像仙人掌这样的植物现实上是形态多样的，其发展样式往往有良多分歧的面（faces），是以学者用术语“缀化”（fasciation）来描述之。当植物发展尖端的细胞（被称为分生组织细胞）从单个尖端扩张当作一排细胞时，就可能呈现缀化。这些细胞割裂时，会形当作一个扩大的增殖细胞带，这些细胞会长当作扇形，有时甚至会折叠起来，形当作像人的大脑那样的发展模式。这种缀化现象并不仅仅局限于仙人掌，它在很多其他植物中也会呈现。有些花可以发生缀化，长当作外形怪异、被拉长的花朵。烟草植物也经常发生缀化，改变其叶子外形和开花的图案。即使是松树这样的大树，也可能会发生缀化，导致树干变得宽广而繁重，看起来不太不变。在它们长高的过程中，这些树干会膨胀当作扇子的外形。
长了冠的粗枝木麻黄，它没有长出典型的分支布局，而是形当作了一个由分化掉调的组织构成的大的扇形。丨图源：Forest and Kim Starr/Flickr
多年来，我对仙人掌的乐趣让我迷上了缀化现象，后来进一步扩展到整个生命之树，最终笼盖多细胞生命的所有分支。从手艺层面来讲，绿藻也属于植物——包罗高峻的松树到水池里的浮渣在内的所有生物体。我和同事们发现，癌症和近似癌症的生命现象在绿藻中会发生，在生命之树的所有其他分支之中也会发生。我们在蛤、虫豸、各类动物、珊瑚、真菌，当然还有植物中都找到了它们存在的证据。
我们发此刻多细胞生命的每个分支上都有癌症和癌症样现象（分化掉和谐过度增殖）的报道。丨图源：参考文献[5]
我们还发现，在所有这些分歧物种傍边，癌症的发生老是与违反多细胞合作的根基原则有关：对细胞增殖调控的粉碎、异常细胞存活、紊乱的细胞分工（换句话说，细胞分化过程掉控）、营养资本的垄断以及对细胞外情况的粉碎。我在前面已经提到，分歧物种身上的癌症和近似癌症的现象都可以用细胞作弊这一配合的框架来会商。与很多其他我们可以利用的界说分歧，把癌症界说为细胞作弊可以让我们跨越生物学上各不不异的物种来会商癌症。
凡是来讲，癌症是一个以动物为中间的界说，利用癌细胞的侵袭和转移作为尺度。细胞侵袭要求细胞冲破其基膜，但并非所有生物的组织都由基膜包裹起来，也并非所有生物都拥有可便利癌细胞转移的轮回系统。要界说癌症，将重点放在细胞作弊上会是一个加倍通用的方式，这使我们可以或许在分歧的物种之间利用一套普遍合用、与多细胞合作各个部门紧密亲密相关的特征。
很多生物学家认为，侵袭性癌症不成能发生在植物身上，因为植物拥有细胞壁和加倍固定的组织布局。然而，我们已经看到，植物很轻易受到类癌发展（缀化）的影响。这些发展固然不是侵袭性的，可是它们具有与癌症有关的细胞作弊的所有特征：细胞过度增殖、该当灭亡的细胞没有死去、营养资本垄断、细胞分工系统解体（花的外形遭到粉碎），以及对细胞与细胞之间共享情况的粉碎（例如，增添组织灭亡的可能性，使整棵植株更轻易被传染）。并且，侵袭性发展有时也会在植物身上发生。我们在回首生命之树上的癌症时，惊喜地发现有一篇论文报道了植物身上的一种侵袭性发展——研究者发现了一排冲破现有组织的侵袭性细胞[6]。
这种侵袭性的发展甚至也可以或许知足对癌症的更严酷的传统界说，这表白按照所有检测方式和界说尺度来看，植物也可能会得癌症。
今朝为止，我们还没有在数据库（由加州大学圣巴巴拉分校的艾米埃米·博迪（Amy Boddy）建立的周全记实癌症的数据库，约17万份动物记实，来自约13000个物种）中发现任何完全不得癌症的动物——每个至少有50份动物记实的物种都至少存在一个肿瘤案例。在撰写本书时，在数据库中发现的癌症发病率最高的物种是白鼬、刺猬和豚鼠。其他癌症发病率很是高的动物包罗猎豹和袋獾（甚至在除去袋獾可传染的面部肿瘤的病例的环境下，其发病率依然很高）。
除了成立跨物种癌症风险数据库之外，我们还在研究扁盘动物和海绵——我们发现，纵不雅所有物种的患癌环境，这些“简单”的生命形式似乎可以或许抵当癌症（扁盘动物和海绵不在我们上面会商的比力肿瘤学数据库中，因为它们凡是不是由兽医治疗的，也不是在动物园里治疗的，而数据库里的数据是从这两处获得的）。
我的同事和合作者安杰洛·福尔图纳托（Angelo Fortunato）负责该项目，重点存眷这些古老的多细胞生命形式，研究它们抵当癌症的能力。
福尔图纳托重点研究了几个看似不会得癌症的物种（我们最初的文献综述中没有发现有关这些物种患癌症的陈述）。他在尝试室中研究的第一批物种包罗一种海绵，拉丁学名叫Tethya wilhema，这种生物几乎只是一个由根基上没有分化的细胞构成的调集，身体上有小孔和通道，水和营养物质可以流经它们。福尔图纳托发现，海绵可以说具有极强的抗癌能力；它们可以耐受极高的辐射（会诱导DNA毁伤）而没有任何较着的类癌发展。他在不雅察这些海绵对辐射的反映时注重到，有时它们会缩短几天，然后反弹到以前的尺寸，且没有他可以或许不雅察到的较着的奇异的发展或颜色转变来表白癌症的发生。福尔图纳托今朝在运用分子生物学手艺来试图揭示导致这种看似能抵当DNA毁伤的顺应能力的机制。
他还正在研究丝盘虫（Trichoplax adhaerens，一种扁盘动物）的抗癌能力，这种生物体从理论上来讲属于动物，但其实它根基上就是一袋细胞，外面有一层由细胞构成的外皮来帮忙它移动。当福尔图纳托将丝盘虫置于辐射下时，他有时会不雅察到有些暗中的区域（可能是癌细胞）在它们体内发展。有时，这些变暗的区域会移动到生物体的外缘，然后似乎被挤压，或被掐失落，暗中细胞便不复存在。
这可能是一种癌症按捺机制，像扁盘动物这样没有复杂组织和器官系统的生物体操纵这种机制来剔除潜在的问题细胞。这种策略似乎只在简单生物身上才会奏效，但若是继续深究，将细胞挤出来并掐失落，对于组织的层面甚至是人类这样的大型生物来讲，看起来也可能是一个可行的策略。例如，在人的结肠中，增殖过多的细胞会被它们的细胞邻人给挤出来。临近区域的细胞可以发生一系列肌动球卵白（肌肉的构成当作分），构成环状，硬生生地把这些有问题的细胞给挤出来。[7]
福尔图纳托的研究工作让我们稍微领会了简单生物体演化出的庇护本身免受细胞作弊所害的体例，同时它也鼓动勉励我们所有人去提出问题，扩大我们的参照系——审阅整个生命之树，更好地领会我们的癌症按捺机制如何演化而来。
细胞更多，癌症更多？
在上一节中，我切磋了小而简单的生命形式傍边的癌症按捺机制，可是在更大、更复杂的生物（如人类和大象）傍边，景象又会如何呢？大型而又复杂的生物如何在足够长的时候里节制住癌症，最终得以当作功滋生呢？
要当作为一个多细胞生物，细胞增殖是必不成少的，但它同时也会增添我们对癌症的易感性，因为突变随时城市在割裂增殖的细胞中呈现。生物体越大，要长当作该大小的体型所需的细胞割裂次数就越多，维持该体型所需的细胞割裂次数也就越多（因为组织需要不竭更新）。此外，生物体型越大，在任何时辰可能发生变异的细胞的数目也越多。事实上，若是我们看一下某个物种内的癌症发病率，就会发现较大的个别患癌症的风险更高。例如，大型犬类（体重跨越约20千克）比体型较小的犬类患癌症的风险更高[8]，同样，人类中的高个子患癌症的风险也高于矮个子，每增添10厘米的身高，患癌症的风险就会增添约10%[9]。然而，若是横标的目的比力分歧的物种，这种体型越大癌症风险越大的模式就不再当作立了[10]。
在这一章开首，我们讲到大象的细胞数目是人的100倍之多，然而它们患上癌症的风险却并不是我们的100倍。以大象这样的体型和寿命，它们对癌症的抵当力令人受惊。事实上，与很多体型更小的动物包罗人类比拟，大象的癌症发病率要低得多。而另一方面，老鼠患癌症的概率要比我们高，尽管它们体型要比我们小得多。这种悖论在寿命方面也存在：寿命越长，细胞割裂并表露在潜在的诱导突变的身分中的时候就更久，响应的癌症发生的机遇就更多。然而，我们比力分歧物种之间的癌症风险，就会发现各个物种的癌症发病率和寿命之间并没有什么相关性。
癌症风险与体型和寿命无关，这一现象被称为佩托悖论，由牛津大学的统计风行病学家理查德·佩托爵士（Sir Richard Peto）在20宿世纪70年月提出。他指出，从细胞的层面比力，人类细胞的抗癌能力必然比小鼠细胞强，不然我们在很小的时辰就会死于癌症[11]。我和同事在曩昔几年中的研究证实了这一现象：寿命更长、体型更大的物种的癌症发病率并不高于寿命较短、体型较小的物种[12]。
生命史的决议计划
在生命的路程傍边，我们所有人都行走在钢索上，在细胞自由和节制之间取得均衡。赐与细胞过多的自由，就会增添我们患癌症的风险，而对细胞管控太多，又会让我们面对发展障碍和演化掉败的风险。对于其他多细胞生物来说，同样如斯。
大象玩的是长线游戏：它们生育更晚，又没有任何天敌，所以它们在癌症按捺上投入更多，以令本身可以或许活足够久以获得该策略的回报。这就意味着它们必需要走过一条更长的钢索，才能抵达获得滋生回报的点。它们不仅要稍微靠右倾斜一点儿以便更有可能最终获得这种滋生回报，并且若是它们要活到当作功滋生的年数，还必需整体更好地达到均衡。
使生物标的目的更大的细胞自由度、更紊乱、癌症风险更高的一边倾斜的一部门力量来自生物体内部，另一部门力量来自生物体外部，如太阳辐射或化学致突变物质造当作的DNA毁伤。跟着生物种群生生世世的演化，其他身分也会影响到细胞自由和节制之间的这种均衡，如外因导致的高灭亡率（因为外在原因好比被天敌猎杀而灭亡的可能性）和强烈的性选择（滋生当作功与否受到吸引异性以及与同性竞争的能力的强烈影响）。这些演化压力现实上会选择出采纳“左倾”策略的生物，因为若是您活得不敷久（或者若是您必需要抛却大量的生殖机遇来换取较低的癌症风险），按捺癌症所带来的益处与您为此所要支出的价格比拟，就变得眇乎小哉了。
在演化生物学中，这些衡量弃取被称为生命史的衡量弃取，因为它们会影响生物体在其平生中对各类“方针”（如发展、滋生和保存）进行投资的策略。生命史理论的根基理念是：生物用以实现各个方针来最终提高其滋生当作功率的资本（好比时候和精神）是有限的。在一件事上投入更多资本，留给另一件事的资本就得削减。
我们已经看到，有用的癌症按捺策略往往是有价格的。按捺癌症的能力过强，会影响其他与顺应能力相关的特征。这就是尽管生物与癌症一路演化了上亿年，仍然没能彻底按捺癌症的原因之一。我们也已经看到，过度按捺癌症会对生命发生负面影响。
农业中的人工选择为我们理解与演化顺应相关的特征和癌症风险之间的这些衡量弃取供给了一个怪异的窗口。我们会选择性地滋生动物来让它们获得某些特征，如产卵和产奶，这种严酷的人工选择有时可以发生一些让人意想不到的成果，帮忙我们领会某些特征背后的衡量。专门养殖用来产蛋的母鸡就是一例。除了下蛋更多，它们的卵巢癌发病率也更高，可能是因为颠末选择，它们的卵巢及其四周组织对细胞增殖加倍宽容[13]。
鹿角的季候性快速发展也显示了癌症按捺是一种微妙的均衡。冬天的时辰，鹿把鹿角磨失落，然后，鹿角在春季和夏日敏捷发展，为秋天的滋生季候做筹办[14]。这些雄鹿的鹿角也更轻易发展一种奇异的近似癌症的工具，被称为鹿角瘤。这些鹿角要极其快速地发展，不仅需要细胞快速增殖，也需要严酷节制，以免鹿角的发展完全掉控。很多迹象表白，癌症相关旌旗灯号通路与鹿角快速发展的能力之间存在联系关系。即使是没有长出鹿角瘤的正常鹿角，其基因表达模式也更像是骨癌（而非正常骨组织）[15]。
此外，肿瘤促进基因在这样的鹿角中也会被表达，基因测序成果显示，与癌症相关的基因（原癌基因）在鹿的祖先中一向受到正标的目的选择[16]。这些鹿角表白，性选择的性状（因为雌性更可能与拥有较大鹿角的雄性交配）可能会增添癌症易感性[17]。
要当作为一个别型庞大的生物就需要细胞的增殖能力更强——这是它们长到这么大的体型并维持其体型大小的前提前提，这也意味着它们患癌症的风险更大。可是当我们比力各个分歧的物种时，这种关系就不存在了。大象和其他生命史迟缓的生物在演化过程中获得了一些高着儿，让它们既可以或许拥有庞大的体型，又可以抵当癌症。
大象拥有良多额外的肿瘤按捺基因TP53拷贝，使得它们的癌症发病率很低。（而我们人类只有两个TP53拷贝，一个来自母亲，另一个来自父亲。）前文说过，TP53有助于节制细胞增殖，当细胞受损太大而无法修复时，则会诱发程序性细胞灭亡。TP53就像基因组的作弊探测器，监测细胞的异常行为，并做出响应的反映。TP53 只是浩繁肿瘤按捺基因中的一个，但它是最主要的一个：它能经由过程监测DNA毁伤这样的异常环境，来帮忙细胞维持健康状况。若是它检测到毁伤，就会遏制细胞割裂周期，直到问题解决。若是呈现的问题无法解决，TP53 将启动细胞自杀程序，开启一系列的旌旗灯号转导，最终导致细胞凋亡。因为TP53拷贝的额外存在，大象的这些癌症按捺功能也非分特别壮大：它们对DNA毁伤出格敏感，是以当毁伤发生时，它们的细胞更轻易启动自毁程序。研究阐发显示大象有40个TP53基因拷贝，大象细胞在辐射照射下很轻易自毁[18]。
大象并非独一为了让体型更大而演化出癌症按捺系统的生物。海说神聊亚利桑那大学的演化生物学家马克·托利斯（Marc Tollis，也是我们研究小组的当作员）发现座头鲸基因组中存在凋亡基因的反复。与体型较小的鲸目动物（包罗抹喷鼻鲸、宽吻海豚和虎鲸）比拟，座头鲸在演化过程中更方向于负责细胞周期节制、细胞旌旗灯号传递和细胞增殖的基因[19]。
调节与受控
细胞自由和细胞节制之间的均衡是一个动态的过程，终保存在。像TP53这样的基因并不会不断地表达卵白质——若是这样，它会把走钢索的我们推得太靠右，也会发生必然的价格（如过早衰老或生育能力低）。大象不仅均衡更倾标的目的于右侧，与体型小的动物比拟，大象在连结均衡方面也更小心、更积极。体型大而又长命的动物需要更强的癌症按捺系统和更邃密的调控机制，以使生物体在其寿命刻日之内连结在这条钢索上的均衡。这不仅仅是表达更多的基因产品、提高细胞节制强度的问题，也是一个需要在准确的时候表达适量的基因产品的问题，这样才能保障基因产品表达均衡，不然生物体细胞将陷入紊乱。
那么生物体如何调控那些调控因子呢？一个方式就是机关基因收集（基因之间的毗连，使它们可以受到彼此状况的影响），包罗从促进细胞自由到促进细胞节制之间的所有基因。经由过程监测和影响基因产品的表达，这些收集可以帮忙生物体在更长的时候里连结这种微妙的均衡（正如我们前面看到的TP53的旌旗灯号监测功能）。
本家儿要负责让均衡方向细胞自由（促进细胞增殖）的基因是最古老的基因，它们早在单细胞生物期间就呈现了。而本家儿要负责让均衡方向细胞节制的基因是在单细胞标的目的多细胞过渡的期间演化呈现的。这些基因中的很多有时被称为关照基因，它们有助于增强细胞之间的合作，使多细胞有机体当作为可能。但还有另一类基因：处在促进自由的“单细胞”基因和增强节制的“多细胞”基因之间的基因[20]。这些基因被称为守门基因，有助于连结整个系统的均衡、动态地响应转变，按照需要别离标的目的均衡的两侧发送旌旗灯号来进行调整。
“单细胞”和“多细胞”基因之间的守门基因从演化时候上来讲是最新的[21]，它们令像人类和大象这样的大型、长命的生命形式得以均衡细胞自由和细胞节制在整个生命周期中的彼此冲突，使它们互相妥协。这些基因可以帮忙生物体动态地办理不竭转变的力量，不然这些力量就会让原本就很坚苦的走钢索变得加倍不不变。
参考文献
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[8] Fleming, Creevy, and Promislow, “Mortality in North American Dogs from 1984 to 2004.”
[9] Green et al., “Height and Cancer Incidence in the Million Women Study”; Wirén et al., “Pooled Cohort Study on Height and Risk of Cancer and Cancer Death.”
[10] Leonard Nunney et al., “Peto’s Paradox and the Promise of Comparative Oncology,” Philosophical Transactions of the Royal Society of London, Series B: Biological Sciences 370, no. 1673 (July 2015).
[11] Peto, “Epidemiology, Multistage Models, and Short-Term Mutagenicity Tests.”
[12] Abegglen et al., “Potential Mechanisms for Cancer Resistance in Elephants and Comparative Cellular Response to DNA Damage in Humans”; A. F. Caulin and C. C. Maley. “Peto’s Paradox: Evolution’s Prescription for Cancer Prevention.” Trends in Ecology and Evolution 26, no. 4 (February 2011): 175–82.
[13] Boddy et al., “Cancer Susceptibility and Reproductive Trade-Offs”; P. A. Johnson and J. R. Giles, “The Hen as a Model of Ovarian Cancer,” Nature Reviews Cancer 13, no. 6 (2013): 432–36.
[14] Robert A. Pierce II, Jason Sumners, and Emily Flinn, “Antler Development in White-Tailed Deer: Implications for Management,” University of Missouri Extension, January 2012
[15] Yu Wang et al., “Genetic Basis of Ruminant Headgear and Rapid Antler Regeneration,” Science 364, no. 6446 ( June 2019).
[16] Wang et al., “Genetic Basis of Ruminant Headgear and Rapid Antler Regeneration.”
[17] Boddy et al., “Cancer Susceptibility and Reproductive Trade-Offs.”
[18] Abegglen et al., “Potential Mechanisms for Cancer Resistance in Elephants and Comparative Cellular Response to DNA Damage in Humans.”
[19] Marc Tollis et al., “Return to the Sea, Get Huge, Beat Cancer: An Analysis of Cetacean Genomes Including an Assembly for the Humpback Whale (Megaptera Novaeangliae),” Molecular Biology and Evolution 36, no. 8 (August 2019): 1746–63.
[20] Anna S. Trigos et al., “Altered Interactions between Unicellular and Multicellular Genes Drive Hallmarks of Transformation in a Diverse Range of Solid Tumors,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 114, no. 24 (June 2017): 406–11.
[21] Trigos et al., “Altered Interactions between Unicellular and Multicellular Genes Drive Hallmarks of Transformation in a Diverse Range of Solid Tumors.”
